Clínica de Reumatología y Peritaje Médico en Córdoba
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La Azatioprina
Definición
Los principales análogos de las purinas utilizados en la clínica son la 6-mercaptopurina (6-MP) y la azatioprina (AZA). Estos fármacos ejercen su principal acción inhibiendo la síntesis de ADN y, en menor proporción, la de proteínas y ARN.
Farmacocinética
La AZA es metabolizada a 6-MP que es la sustancia activa. La absorción oral de ambos fármacos es buena, encontrándose en veinticuatro horas aproximadamente el 50% del fármaco en orina.
Tras su administración intravenosa, la vida media en plasma es de sesenta a noventa minutos, desde allí pasa al interior celular, se elimina en orina o se metaboliza a través de dos principales vías: la primera es la oxidación de la 6-MP a ácido tioúrico por la acción de la xantino-oxidasa, y la segunda la metilación por la tiopurinametiltransferasa: ésta última enzima muestra polimorfismo genético, y en 1/300 individuos, su concentración es muy baja, aumentando el riesgo de toxicidad sobre todo de mielosupresión.
La xantino-oxidasa es inhibida por el alopurinol y la administración concomitante de éste aumenta la toxicidad de la AZA y de 6-MP. La disminución de la función renal también aumenta el riesgo de toxicidad con estos fármacos.
Mecanismo de acción
El efecto final de la 6-MP es la inhibición de la síntesis de los ácidos nucleicos, aunque no se conoce el exacto mecanismo que explica la actividad citotóxica. La AZA y 6-MP inhiben la inmunidad celular y humoral. Disminuyen las cifras de linfocitos T y B. Inhiben la síntesis de inmunoglobulinas y la proliferación de linfocitos B. Sin embargo, parecen tener poco efecto supresor de la blatogénesis de linfocitos T inducidas por mitógenos, siendo menos eficaz que la ciclofosfamida en la supresión de la función linfocitaria. Además actúan más lentamente que la Ciclofosfamida, observándose una linfopenia moderada tras 6 meses de tratamiento. También tienen potentes efectos antiinflamatorios, probablemente por reducir la producción de monocitos.
Indicaciones y dosificación
En Artritis reumatoide con dosis de 1,25 a 3 mg/kg de peso y día ha demostrado mayor eficacia que el placebo. Los estudios comparativos con otros fármacos no encuentran diferencias significativas con Ciclofosfamida, Sales de oro vía parenteral y D-penicilamina y muestran una eficacia algo menor al compararla con el metotrexate.
En Artritis psoriásica, Reiter y enfermedad de Behçet, los estudios controlados con placebo muestran resultados positivos. Combinada con prednisona y tras tres años de seguimiento, la AZA es superior a la prednisona en monoterapia en el tratamiento de la polimiositis, y también es útil en muchos casos de LES, permitiendo reducir la cantidad de corticoides necesaria en el control de la enfermedad, y en el tratamiento a largo plazo de pacientes con una enfermedad moderadamente grave. Ha sido utilizada satisfactoriamente para mantener la remisión en varias vasculitis.
Dosificación
Inicialmente debe administrarse una dosis de 25 a 50 mg durante una semana, por si aparece una reacción de hipersensibilidad, aumentando la dosis tras la primera semana de tratamiento, 0,5 mg/kg de peso y día, cada cuatro a ocho semanas hasta alcanzar los 2 – 3 mg/kg de peso y día u obtener una respuesta, siempre que no aparezca toxicidad medular.
Efectos secundarios e interacciones
El principal efecto secundario es la supresión de la médula ósea con leucopenia (más frecuente que trombopenia y anemia), apareciendo a veces neutropenia aguda en la primera semana de tratamiento, de forma idiosincrásica. El riesgo de mielosupresión parece mayor en sujetos deficientes en tiopurina-metil transferasa y posiblemente en otras enzimas del metabolismo de las purinas. El recuento de leucocitos no predice el riesgo de infección, ocurriendo ésta a veces con un número de neutrófilos normal, lo que indica una alteración funcional de los monocitos y los linfocitos T.
Las manifestaciones gastrointestinales, como naúseas, vómitos y, con menor frecuencia, diarreas, son los efectos secundarios más frecuentes y obligan a la suspensión del fármaco en aproximadamente el 10% de los casos. Con menos frecuencia se han descrito pancreatitis.
A veces se produce una reacción de hipersensibilidad con fiebre, exantema maculo-papular, urticaria, vasculitis, eritema multiforme o eritema nodoso, manifestaciones gastrointestinales e incluso hepatotoxicidad.
Parece existir una incidencia mayor de infecciones virales, como herpes-zóster o relacionadas con el virus del papiloma humano, y un mayor riesgo de tumores sólidos y enfermedades linfoproliferativas, aunque mucho menor que los asociados a los alquilantes.
No existe un conocimiento exhaustivo de los efectos sobre la función gonadal, pero no siempre producen esterilidad. Está contraindicado en el embarazo pues puede producir retraso en el crecimiento fetal, prematuridad e inmunosupresión en el neonato, y en la lactancia debe evitarse por el posible riesgo de inmunosupresión
Interacciones
La administración conjunta de alopurinol obliga a reducir la dosis de AZA en un 50 a 75%.
Los IECA aumentan también el riesgo de toxicidad, principalmente medular.
También hay que disminuir la dosis si se administra con bloqueantes neuromusculares, como succinilcolina.
Control
El objetivo principal es disminuir la incidencia y gravedad de la mielosupresión y sus complicaciones (sepsis, anemia grave y hemorragia). Debe vigilarse también la hepatotoxicidad y posible aparición de enfermedad linfoproliferativa.
Se aconseja determinación basal de hemograma, con plaquetas, creatinina, GOT y GPT, repitiendo el hemograma cada una a dos semanas, cuando se realicen cambios en la dosis, hasta que éste se estabilice, y luego cada uno a tres meses.